▎药明康德实质团队剪辑初春少女

关于多种，异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变是一种常见的致癌突变。举例，在极其不吉的肝内胆管癌中，有27%的病例都有IDH突变；此外，逾越80%的初级别胶质瘤、12%的急性髓系白血病、40%的软骨赘瘤也都与这种突变存在关连。

浅显情状下，IDH生成的代谢居品α-酮戊二酸不错为细胞代谢提供能量。关连词一朝发生突变，情况就迥然相异了。突变的IDH会产生一种名为2-羟基戊二酸（2HG）的致癌代谢居品。2HG不会参与主要的代谢道路，而是在细胞中束缚堆积。跟着浓度的升高，2HG会让好多参与表不雅遗传和代谢调控的酶（举例去甲基化酶）活性下跌，导致一系列生理经过的失调，促进助长。

关于这些由IDH突变导致的癌症，科学家们依然找到了嘱托计策。通过阻断IDH（具体来说，包括IDH1和IDH2两种酶），不错拒绝2HG的产生，还原去甲基化酶的活性。

自首款IDH2防止剂（ ）和首款IDH1防止剂（ ）隔离于2017、2018年获批上市，用于调理复发性/难治性急性髓系以来，连年来接续有IDH防止剂及鸠集疗法问世或建议上市肯求，为白血病、肝内胆管癌、神经胶质瘤等癌症患者带来调理但愿。此外，多款正在临床闇练阶段的IDH1防止剂也在文末呈现。

图片开端：123RF

不外，天然药物依然参加使用，但IDH类防止剂拒绝肿瘤助长的具体机制却仍不了了，这也为止了对这些药物愈加有用的使用与进一步研发。

最近，一项发表于《科学》的看守揭开了IDH1防止剂抗癌的真相。来自马萨诸塞州总病院、博德看守所等机构的看守团队发现，IDH1防止剂使用了“病毒模拟”的玄妙“骗术”，让机体在濒临癌细胞时，就像是遭受病毒感染通常激活免疫响应，从而逃匿了癌细胞的免疫逃跑。看守团队指出，这项看守揭示了一种出乎意料的IDH1防止剂作用机制。

IDH1突变型肿瘤有着典型的免疫逃跑特征，它们不错将细胞毒性（CD8+）T细胞扼杀在肿瘤微环境以外，何况减轻这些“癌症杀手”的杀伤才调。因此，要改善IDH1靶向调理的效用，率先就要了解IDH1突变奈何改革免疫监督、奈何通过防止这一道路来促进T细胞召募。

在这项看守中，看守团队盘算了IDH1突变肝癌小鼠模子。完毕，免疫浅显的小鼠在使用了IDH1防止剂后，肿瘤细胞中的DNA连忙去甲基化，CD8+ T细胞向肿瘤微环境浸润，肿瘤细胞的增殖也启动减缓。相悖，IDH1防止剂对免疫弱势小鼠的作用很有限。

接下来的转录分析，找到了IDH1防止剂影响肿瘤免疫响应的痕迹：此时，肿瘤细胞内应答病毒的基因抒发上调。明明濒临的是肿瘤，为什么机体会产生访佛抗病毒的响应呢？

这件事要从内源性逆转录病毒（Endogenous Retrovirus， ERV）提及。千百万年前，逆转录病毒在感染了咱们的灵长类祖宗后，将我方的RNA逆转录为DNA，整合到东说念主类祖宗的遗传物资中。如今，咱们的基因序列中，仍有一部分来自邃古病毒的名胜，这等于ERV转座子。

常常情况下，体内的这些ERV元件处于表不雅遗传千里默情状。但当IDH1防止剂存在时，正如前文提到的DNA去甲基化，ERV和其他转座子也在这个经过中被激活、得到从头抒发。一系列四百四病也就此开启。

▲看守机制默示图（图片开端：参考府上[1]）

ERV转座子的活化会引起双链DNA的积聚，而作为双链DNA的传感器，蓝本在高甲基化时被千里默的cGAS（环鸟苷酸-腺苷酸合酶），此时也得到了从头激活。得到激活后，cGAS在感知到双链DNA时会进一步激活侵略素基因刺激因子 (STING) 信号，从而开启抗病毒I型侵略素。这时，觉得遭受了病毒感染的免疫系统启动免疫监督门径，最终将CD8+ T细胞召募到至肿瘤微环境。这个经过等于病毒模拟应答（viral mimicry）。

值得一提的是，IDH1防止剂抵拒肿瘤的形式还不啻病毒模拟这一条，它还能增强肿瘤细胞对侵略素γ的敏锐性，因此杀青“双管皆下”的抗癌计策。

综上，这项看守标明，通过诓骗病毒模拟应答，有望进一步进步IDH1防止剂调理癌症的效用，何况这一机制也可能应用于具有访佛代谢或表不雅遗传改革的其他癌症类型，杀青更宽绰的临床调理场景。

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参考府上：

[1] Meng-Ju Wu et al， Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity， Science (2024). DOI: 10.1126/science.adl6173

[2] Jason R. Pitarresi and Katherine A. Fitzgerald. Unmasking immune suppression， Science (2024). DOI: 10.1126/science.adq5196

[3] Targeted drug treatment leads tumor cells to imitate viral infection， researchers discover (2024， July 12) retrieved 22 July 2024 from https://medicalxpress.com/news/2024-07-drug-treatment-tumor-cells-imitate.html

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